La sclérose en plaques (SEP) touche environ 110 000 personnes en France et se caractérise par une dégradation progressive du système nerveux central. Face aux limites des traitements conventionnels pour soulager certains symptômes, le cannabis médicinal suscite un intérêt grandissant. Depuis l’expérimentation française lancée en 2021, les cannabinoïdes sont évalués pour leur potentiel thérapeutique dans la gestion des symptômes invalidants de la SEP. Cette approche s’appuie sur les propriétés anti-inflammatoires et neuromodulatrices du cannabis, particulièrement prometteuses pour atténuer la spasticité musculaire et les douleurs neuropathiques. L’interaction des cannabinoïdes avec le système endocannabinoïde humain ouvre des perspectives thérapeutiques significatives, mais nécessite une compréhension approfondie des modes d’administration et des dosages adaptés.
Mécanismes d’action du cannabis dans la sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune caractérisée par une démyélinisation des neurones du système nerveux central. Cette dégradation de la gaine de myéline, qui protège normalement les fibres nerveuses, entraîne une perturbation de la transmission des influx nerveux et provoque divers symptômes neurologiques. Le système endocannabinoïde, présent naturellement dans l’organisme humain, joue un rôle fondamental dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques, notamment l’inflammation et la douleur.
Les principes actifs du cannabis, particulièrement le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), interagissent directement avec ce système. Le THC se lie principalement aux récepteurs cannabinoïdes CB1, abondants dans le cerveau et le système nerveux central, tandis que le CBD agit sur les récepteurs CB2, majoritairement présents dans le système immunitaire. Cette double action permet une modulation de l’inflammation et une régulation de la transmission des signaux nerveux.
Dans le contexte de la SEP, les cannabinoïdes exercent plusieurs effets bénéfiques. Premièrement, ils possèdent des propriétés anti-inflammatoires qui peuvent réduire l’inflammation chronique caractéristique de la maladie. Deuxièmement, ils favorisent la neuroprotection en limitant la dégradation des neurones. Troisièmement, ils modulent la transmission synaptique, ce qui peut atténuer la spasticité musculaire et les douleurs neuropathiques.
Des études précliniques ont démontré que les cannabinoïdes peuvent réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et diminuer l’activation des cellules immunitaires responsables de l’attaque contre la myéline. Une recherche publiée dans le Journal of Neuroimmunology a notamment mis en évidence la capacité du CBD à réduire l’infiltration des cellules T autoréactives dans le système nerveux central, limitant ainsi la progression de la maladie dans des modèles animaux.
Impact sur la neuroinflammation
La neuroinflammation constitue un mécanisme central dans la pathogenèse de la SEP. Les cannabinoïdes, par leur action sur les récepteurs CB2, inhibent l’activation des cellules microgliales et réduisent la libération de facteurs neurotoxiques. Une étude de l’Université de Californie a démontré que l’administration de cannabinoïdes diminuait significativement les marqueurs inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de SEP.
Par ailleurs, le système endocannabinoïde participe à la régulation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Le CBD, en particulier, renforce l’intégrité de cette barrière, limitant ainsi l’infiltration des cellules immunitaires périphériques dans le système nerveux central. Cette action contribue à ralentir la progression des lésions inflammatoires caractéristiques de la SEP.
- Activation des récepteurs CB1 et CB2 par les cannabinoïdes
- Réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires
- Diminution de l’activation microgliale
- Protection de la barrière hémato-encéphalique
En somme, les mécanismes d’action des cannabinoïdes dans la SEP impliquent une modulation complexe des processus inflammatoires, une protection neuronale et une régulation de la transmission synaptique. Ces effets combinés expliquent le potentiel thérapeutique du cannabis dans la gestion des symptômes de la maladie, mais soulignent l’intérêt d’une approche personnalisée tenant compte du profil cannabinoïde spécifique et du stade de la maladie.
Efficacité clinique du cannabis sur les symptômes de la SEP
L’évaluation de l’efficacité du cannabis dans la gestion des symptômes de la sclérose en plaques s’appuie sur un corpus croissant d’études cliniques. Les recherches menées ces deux dernières décennies ont permis d’identifier plusieurs domaines où les cannabinoïdes présentent un intérêt thérapeutique significatif. La spasticité musculaire, symptôme invalidant touchant jusqu’à 80% des patients atteints de SEP, constitue l’indication la mieux documentée.
L’étude CAMS (Cannabinoids in Multiple Sclerosis), un essai contrôlé randomisé de grande envergure mené au Royaume-Uni sur 667 patients, a démontré une réduction significative de la spasticité chez les utilisateurs de cannabis par rapport au groupe placebo. Les patients ont rapporté une amélioration subjective de la rigidité musculaire et des spasmes, confirmée par des évaluations cliniques standardisées. Cette efficacité a été corroborée par l’étude MUSEC, qui a observé une réduction de 36% de la spasticité chez les patients traités par extrait de cannabis, contre 24% dans le groupe placebo.
Les douleurs neuropathiques, autre manifestation fréquente de la SEP, répondent favorablement aux cannabinoïdes. Une méta-analyse publiée dans le Journal of Neurology incluant 1,600 patients a conclu que les préparations à base de cannabis réduisaient significativement l’intensité des douleurs neuropathiques avec une taille d’effet modérée (0.5 sur l’échelle standardisée). Cette efficacité est particulièrement notable pour les douleurs résistantes aux traitements analgésiques conventionnels.
Impact sur les troubles vésicaux et la qualité de vie
Les troubles vésicaux affectent jusqu’à 75% des patients atteints de SEP et répondent favorablement aux cannabinoïdes. Une étude conduite par l’Université de Plymouth a démontré une réduction de 33% des épisodes d’incontinence chez les patients traités par un spray buccal à base de cannabis (Sativex®). Cette amélioration s’explique par l’action des cannabinoïdes sur les récepteurs présents dans la vessie et par la modulation des voies neurologiques contrôlant la miction.
Au-delà des symptômes spécifiques, l’impact sur la qualité de vie globale mérite une attention particulière. L’étude MOVE-2, menée sur 12 mois auprès de patients européens atteints de SEP, a révélé une amélioration significative des scores de qualité de vie chez les utilisateurs réguliers de cannabis médicinal. Cette amélioration concernait notamment la mobilité, l’autonomie dans les activités quotidiennes et la perception de bien-être général.
Concernant les troubles du sommeil, fréquents chez les patients atteints de SEP, plusieurs études ont documenté l’effet bénéfique des cannabinoïdes. Une recherche publiée dans Clinical Neurology and Neurosurgery a montré que l’administration de THC/CBD avant le coucher améliorait significativement la qualité du sommeil, réduisait les réveils nocturnes et augmentait la durée totale de sommeil chez 66% des participants.
- Réduction moyenne de 30% de la spasticité musculaire
- Diminution de l’intensité des douleurs neuropathiques chez 50-70% des patients
- Amélioration des troubles vésicaux chez 33% des utilisateurs
- Effets positifs sur la qualité du sommeil pour 66% des patients
Il convient toutefois de noter que l’efficacité varie considérablement d’un individu à l’autre. Des facteurs tels que le stade de la maladie, le profil génétique, les comorbidités et les traitements concomitants influencent la réponse thérapeutique. Par ailleurs, la variabilité des préparations cannabinoïdes utilisées dans les différentes études complique parfois la comparaison des résultats. Malgré ces limitations, le corpus de preuves actuelles soutient l’intérêt du cannabis médicinal comme option thérapeutique complémentaire dans la prise en charge symptomatique de la SEP.
Modes d’administration et biodisponibilité des cannabinoïdes
Le choix du mode d’administration des cannabinoïdes influence considérablement leur biodisponibilité, leur délai d’action et leur durée d’effet, paramètres déterminants pour l’efficacité thérapeutique. Chaque voie d’administration présente des avantages et des inconvénients spécifiques, qu’il convient d’évaluer en fonction des besoins individuels des patients atteints de sclérose en plaques.
La voie orale, sous forme de capsules, comprimés ou huiles, offre l’avantage de la discrétion et de la précision du dosage. Toutefois, elle se caractérise par une biodisponibilité relativement faible (6-20% pour le THC) en raison de l’effet de premier passage hépatique. Après ingestion, les cannabinoïdes subissent une métabolisation hépatique extensive avant d’atteindre la circulation systémique. Le délai d’action est généralement long (60-180 minutes), mais la durée d’effet peut s’étendre jusqu’à 8 heures. Cette voie convient particulièrement aux patients nécessitant un soulagement prolongé des symptômes chroniques comme la spasticité nocturne.
La voie sublinguale, principalement représentée par les sprays buccaux comme le Sativex®, contourne partiellement l’effet de premier passage hépatique. Les cannabinoïdes sont absorbés directement à travers la muqueuse buccale, offrant une biodisponibilité supérieure (35-40%) et un délai d’action intermédiaire (15-45 minutes). Cette formulation permet un ajustement précis du dosage et une titration progressive, particulièrement adaptée aux patients nécessitant un contrôle rapide des symptômes intermittents.
Voies inhalées et nouvelles formulations
L’inhalation, qu’elle soit par vaporisation ou par combustion, offre la biodisponibilité la plus élevée (35-56%) et le délai d’action le plus rapide (moins de 10 minutes). Cette caractéristique s’avère précieuse pour les patients confrontés à des symptômes aigus comme les crises douloureuses ou les spasmes sévères. La vaporisation, qui chauffe le cannabis à une température inférieure à celle de la combustion, réduit significativement l’exposition aux substances toxiques générées par la fumée. Des dispositifs médicaux comme le Volcano Medic®, approuvé dans plusieurs pays européens, permettent une administration contrôlée et reproductible.
Les préparations topiques (crèmes, baumes) présentent une biodisponibilité systémique quasi nulle mais peuvent exercer des effets locaux sur les douleurs périphériques. Leur utilité dans la SEP reste limitée aux symptômes douloureux localisés comme certaines névralgies ou douleurs musculosquelettiques. Une étude de l’Université McGill a démontré une réduction significative des douleurs neuropathiques périphériques chez des patients atteints de SEP utilisant une crème à 5% de CBD.
Des innovations récentes incluent les formulations à libération contrôlée, les nanoémulsions et les liposomes qui visent à optimiser la pharmacocinétique des cannabinoïdes. Par exemple, les nanoémulsions augmentent la surface de contact des cannabinoïdes avec les muqueuses, améliorant ainsi leur absorption. Une étude publiée dans l’European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics a rapporté une augmentation de 50% de la biodisponibilité du CBD administré sous forme de nanoémulsion par rapport à une formulation huileuse standard.
- Voie orale : biodisponibilité 6-20%, délai d’action 60-180 minutes, durée d’effet 6-8 heures
- Voie sublinguale : biodisponibilité 35-40%, délai d’action 15-45 minutes, durée d’effet 3-4 heures
- Voie inhalée : biodisponibilité 35-56%, délai d’action 5-10 minutes, durée d’effet 2-3 heures
- Voie topique : biodisponibilité systémique négligeable, effets principalement locaux
Le choix du mode d’administration optimal dépend de multiples facteurs : nature et intensité des symptômes, préférences du patient, contraintes pratiques et profil de sécurité. Pour les patients présentant des symptômes fluctuants, une combinaison de modes d’administration peut s’avérer pertinente : par exemple, une formulation à action prolongée pour le contrôle basal des symptômes, complétée par une forme à action rapide pour les exacerbations. Cette approche personnalisée maximise l’efficacité thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables liés aux pics plasmatiques excessifs.
Profils cannabinoïdes et personnalisation du traitement
La diversité des profils cannabinoïdes disponibles offre des opportunités significatives pour personnaliser les traitements destinés aux patients atteints de sclérose en plaques. Le cannabis contient plus de 100 phytocannabinoïdes distincts, dont les proportions varient considérablement selon les variétés botaniques et les méthodes d’extraction. Cette complexité biochimique explique les différences d’efficacité observées entre les diverses préparations.
Le rapport THC:CBD constitue le paramètre le plus déterminant pour l’orientation thérapeutique. Le THC, principal composé psychoactif, exerce des effets analgésiques, antispasmodiques et orexigènes prononcés, particulièrement utiles pour traiter la spasticité, les douleurs neuropathiques et la cachexie. Cependant, il peut induire des effets indésirables psychotropes dose-dépendants. Le CBD, non psychoactif, possède des propriétés anti-inflammatoires, anxiolytiques et anticonvulsivantes, et modère les effets psychotropes du THC. Une étude de l’Université de Milan a démontré qu’un rapport THC:CBD de 1:1 offrait le meilleur équilibre entre efficacité thérapeutique et tolérance pour la majorité des patients atteints de SEP.
Au-delà du THC et du CBD, des cannabinoïdes mineurs comme le cannabinol (CBN), le cannabigérol (CBG) et le tétrahydrocannabivarine (THCV) contribuent à l’effet thérapeutique global. Le CBG, par exemple, possède des propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices potentiellement bénéfiques dans les maladies neurodégénératives. Une recherche publiée dans le British Journal of Pharmacology a mis en évidence la capacité du CBG à protéger les neurones contre la dégénérescence dans des modèles expérimentaux de SEP.
L’effet d’entourage et les terpènes
L’effet d’entourage désigne les interactions synergiques entre les divers composants du cannabis, augmentant l’efficacité thérapeutique au-delà de celle de chaque composé isolé. Les terpènes, molécules aromatiques présentes dans le cannabis, participent activement à cet effet. Le myrcène possède des propriétés sédatives et relaxantes musculaires, le limonène exerce des effets anxiolytiques, tandis que le β-caryophyllène agit comme anti-inflammatoire en se liant directement aux récepteurs CB2.
Une étude comparative menée par l’Institut Weizmann a démontré qu’un extrait complet de cannabis était significativement plus efficace pour réduire la spasticité qu’une préparation contenant uniquement du THC et du CBD à concentrations équivalentes. Cette différence d’efficacité s’explique par la contribution des cannabinoïdes mineurs et des terpènes présents dans l’extrait complet.
La personnalisation du traitement implique l’adaptation du profil cannabinoïde aux symptômes prédominants et aux caractéristiques individuelles du patient. Pour la spasticité nocturne, une préparation riche en myrcène et en THC, administrée par voie orale le soir, peut offrir un soulagement prolongé. Pour les douleurs neuropathiques diurnes, une formulation équilibrée en THC:CBD avec des terpènes anti-inflammatoires comme le β-caryophyllène, administrée par voie sublinguale, permet un soulagement rapide sans sédation excessive.
- Spasticité sévère : ratio THC:CBD élevé (2:1 à 3:1) avec présence de myrcène
- Douleurs neuropathiques : ratio THC:CBD équilibré (1:1) enrichi en β-caryophyllène
- Troubles anxieux associés : ratio THC:CBD faible (1:2 à 1:3) avec limonène
- Fatigue : formulations riches en THCV et en terpènes énergisants (pinène, limonène)
La dimension temporelle du traitement mérite une attention particulière. L’efficacité et la tolérance des cannabinoïdes peuvent évoluer au cours du temps, nécessitant des ajustements périodiques. Le phénomène de tolérance pharmacologique peut se développer, particulièrement pour les effets du THC, tandis que certains patients rapportent une sensibilisation progressive aux effets thérapeutiques. Une étude longitudinale de l’Université de Toronto suivant des patients atteints de SEP sur trois ans a observé que 65% des participants avaient modifié leur profil cannabinoïde au moins une fois durant cette période pour maintenir l’efficacité thérapeutique.
Cadre réglementaire et accès au cannabis médical pour les patients SEP
L’évolution du cadre réglementaire concernant le cannabis médical a connu une accélération significative ces dernières années, modifiant progressivement les conditions d’accès pour les patients atteints de sclérose en plaques. En France, l’expérimentation du cannabis médical lancée en mars 2021 par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a inclus la sclérose en plaques parmi les cinq indications prioritaires, reconnaissant ainsi le potentiel thérapeutique des cannabinoïdes pour cette pathologie.
Cette expérimentation française, initialement prévue pour deux ans et prolongée jusqu’en mars 2023, permet à environ 3,000 patients d’accéder à des préparations standardisées de cannabis médical. Pour les patients atteints de SEP, les critères d’inclusion concernent principalement la spasticité douloureuse et les douleurs neuropathiques résistantes aux traitements conventionnels. Les neurologues et médecins spécialistes de la douleur constituent les prescripteurs autorisés, après formation obligatoire sur une plateforme dédiée.
À l’échelle européenne, la situation réglementaire présente une hétérogénéité marquée. L’Allemagne, les Pays-Bas, l’Italie et la République tchèque figurent parmi les pays ayant adopté des cadres réglementaires plus permissifs. En Allemagne, depuis la loi de 2017, les médecins peuvent prescrire du cannabis médical pour toute condition médicale sans restriction d’indication, si les thérapies conventionnelles se sont avérées inefficaces. Les caisses d’assurance maladie allemandes remboursent ces prescriptions dans environ 60% des cas pour les patients atteints de SEP.
Modalités pratiques d’accès et remboursement
L’accès au cannabis médical pour les patients atteints de SEP implique plusieurs étapes administratives et médicales. En France, durant l’expérimentation, le parcours commence par une consultation avec un neurologue ou un spécialiste de la douleur participant au programme. Après évaluation clinique et confirmation de l’éligibilité, le médecin prescrit une préparation spécifique parmi les produits disponibles, distribués exclusivement par les pharmacies hospitalières. Un suivi régulier est organisé pour évaluer l’efficacité et la tolérance du traitement.
La question du remboursement demeure un enjeu majeur. Durant l’expérimentation française, les produits sont fournis gratuitement par les laboratoires pharmaceutiques participants. Toutefois, l’absence de cadre pérenne de remboursement constitue une préoccupation pour l’après-expérimentation. Une étude médico-économique réalisée par la Haute Autorité de Santé suggère qu’un remboursement partiel pourrait être envisagé pour les patients atteints de SEP répondant à des critères stricts d’efficacité.
Dans d’autres pays européens comme l’Italie, les préparations à base de cannabis pour le traitement de la spasticité liée à la SEP sont classées comme médicaments essentiels et bénéficient d’un remboursement intégral par le système national de santé. Au Royaume-Uni, le Sativex® est approuvé pour le traitement de la spasticité modérée à sévère dans la SEP, mais son remboursement par le National Health Service varie selon les régions, créant des inégalités d’accès significatives.
Pour les patients ne remplissant pas les critères d’inclusion aux programmes officiels ou résidant dans des pays aux législations restrictives, l’automédication avec des produits contenant du CBD légal (moins de 0,3% de THC) constitue une alternative fréquente. Une enquête de l’Association européenne pour la sclérose en plaques révèle que 43% des patients atteints de SEP utilisent des produits à base de CBD en automédication, souvent sans en informer leur neurologue traitant. Cette situation soulève des préoccupations concernant la qualité variable des produits non pharmaceutiques et l’absence de supervision médicale.
- Critères d’accès en France : spasticité douloureuse ou douleurs neuropathiques réfractaires
- Prescripteurs autorisés : neurologues et spécialistes de la douleur formés
- Circuits de distribution : pharmacies hospitalières exclusivement
- Conditions de remboursement : gratuité durant l’expérimentation, incertitude pour l’après
Les associations de patients jouent un rôle déterminant dans l’évolution du cadre réglementaire. La Ligue française contre la sclérose en plaques et l’UNISEP contribuent activement au dialogue avec les autorités sanitaires pour défendre l’accès au cannabis médical. Leur action a permis d’intégrer la perspective des patients dans l’élaboration des protocoles thérapeutiques et des critères d’éligibilité. Cette collaboration entre organisations de patients, professionnels de santé et instances réglementaires s’avère fondamentale pour développer un cadre d’accès équitable, sécurisé et adapté aux besoins spécifiques des personnes atteintes de SEP.
Perspectives d’avenir et recherches en cours
Le domaine du cannabis thérapeutique pour la sclérose en plaques connaît une effervescence scientifique remarquable, avec des avancées prometteuses qui pourraient transformer l’approche thérapeutique de cette maladie. Les recherches actuelles s’orientent vers plusieurs axes complémentaires, alliant pharmacologie, médecine personnalisée et développement de nouvelles formulations.
L’identification de cannabinoïdes synthétiques ciblant spécifiquement certains récepteurs représente une piste particulièrement prometteuse. Des molécules comme le HU-308, agoniste sélectif des récepteurs CB2, démontrent des propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices sans effets psychotropes. Une étude préclinique menée par l’Université hébraïque de Jérusalem a révélé que ce composé réduisait significativement la démyélinisation et améliorait la récupération fonctionnelle dans des modèles animaux de SEP. Ces cannabinoïdes de nouvelle génération pourraient offrir un profil d’efficacité et de tolérance supérieur aux extraits végétaux traditionnels.
La pharmacogénomique du cannabis émerge comme un champ d’investigation prometteur. Des variations génétiques affectant les récepteurs cannabinoïdes, les enzymes métabolisant les cannabinoïdes et les transporteurs membranaires influencent la réponse individuelle au traitement. Une recherche de l’Université de McGill a identifié des polymorphismes du gène CNR1 (codant pour le récepteur CB1) associés à une meilleure réponse au traitement par cannabinoïdes chez les patients atteints de SEP. Ces découvertes ouvrent la voie à une médecine personnalisée où le profil génétique guiderait le choix de la préparation cannabinoïde optimale.
Innovations technologiques et études longitudinales
Les systèmes d’administration innovants font l’objet de développements intensifs. Des dispositifs d’inhalation à dose contrôlée, des formulations à libération prolongée et des systèmes transdermiques intelligents visent à optimiser la pharmacocinétique des cannabinoïdes. Une équipe de l’Université technique de Danemark développe actuellement un patch transdermique incorporant des microaiguilles biodégradables chargées en cannabinoïdes, permettant une libération contrôlée sur plusieurs jours. Cette approche pourrait révolutionner la gestion des symptômes chroniques de la SEP en maintenant des concentrations plasmatiques stables.
Les études longitudinales sur l’efficacité et la sécurité à long terme constituent un axe de recherche fondamental. Le registre canadien de cannabis médical, qui suit plus de 1,500 patients atteints de SEP utilisant du cannabis thérapeutique depuis plus de cinq ans, fournit des données précieuses sur l’évolution de l’efficacité, la tolérance et les ajustements posologiques nécessaires au cours du temps. Les résultats préliminaires suggèrent un maintien de l’efficacité pour la majorité des patients, avec une stabilisation des doses après une période initiale d’augmentation.
L’investigation du potentiel neuroprotecteur et neuroréparateur des cannabinoïdes représente une frontière particulièrement stimulante. Des travaux récents de l’Institut Cajal en Espagne ont démontré que certains cannabinoïdes stimulent la production de facteurs neurotrophiques et favorisent la différenciation des précurseurs oligodendrocytaires, cellules responsables de la myélinisation. Ces découvertes suggèrent que les cannabinoïdes pourraient non seulement soulager les symptômes, mais potentiellement modifier l’évolution de la maladie.
- Développement de cannabinoïdes synthétiques ciblant sélectivement les récepteurs CB2
- Identification de biomarqueurs génétiques prédictifs de la réponse thérapeutique
- Conception de systèmes d’administration à libération contrôlée sur plusieurs jours
- Évaluation du potentiel neuroréparateur des cannabinoïdes dans les modèles précliniques
Les collaborations internationales se multiplient pour accélérer la recherche. Le consortium CANALS (Cannabinoids Against Neurodegeneration and Spasticity), regroupant des équipes de recherche de huit pays européens, coordonne actuellement un essai clinique multicentrique évaluant l’impact d’une formulation standardisée de cannabinoïdes sur la progression du handicap dans la SEP. Cette étude de phase III, qui inclura 1,200 patients suivis pendant trois ans, pourrait fournir des preuves déterminantes sur le potentiel modificateur de la maladie des cannabinoïdes.
La convergence entre la recherche fondamentale sur le système endocannabinoïde et les avancées cliniques ouvre des perspectives thérapeutiques inédites. La compréhension croissante des mécanismes moléculaires impliqués dans les effets des cannabinoïdes sur la neuroinflammation, la neurodégénérescence et la neuroplasticité permet d’envisager des approches thérapeutiques de plus en plus ciblées et efficaces. Pour les patients atteints de SEP, ces avancées scientifiques laissent entrevoir un futur où le cannabis médical pourrait constituer non seulement un traitement symptomatique performant, mais peut-être un élément d’une stratégie neuroprotectrice globale.